青霉素
作者:Sandra L. Preston，药理学博士。，George L. Drusano，医学博士．
介绍
1929年，亚历山大·弗莱明从一种点青霉（84)．到1941年，苯青霉素的产量足以治疗数名感染者。Florey和他的同事对这种药物进行了临床试验，取得了成功。在第二次世界大战期间，苄青霉素被用于治疗链球菌、淋球菌和密螺旋体感染的患者。这种药剂的短缺一直持续到20世纪40年代末，当时通过深发酵工艺(85)．从那时起，许多合成青霉素被开发出来，但对这些药物的耐药性增加了。尽管出现了对青霉素的耐药性和发展了其他种类的抗感染药物，青霉素仍然是最重要的抗感染类药物之一直到90年代。事实上，青霉素G仍然是治疗多种感染的首选药物，包括梅毒和某些类型的心内膜炎。
类
化学结构(图1）
所有青霉素的基本化学结构都由-内酰胺环、噻唑烷环和侧链(6-氨基青霉酸)组成。青霉素的抗菌活性在-内酰胺环内。这种环结构的任何改变都会形成青霉酸，化合物的抗菌活性就会丧失。每一种青霉素化合物的侧链都不同，通常决定了该化合物的活性谱以及药代动力学性质。有几种天然青霉素(青霉素二氢F、X和K)，其中苄青霉素(青霉素G)活性最强，也是唯一一种临床使用的天然青霉素(164)．
结构活性关系
侧链的操作已经产生了对某些细菌稳定的化合物，比如金黄色葡萄球菌，产生-内酰胺酶(青霉素酶)。侧链在空间上抑制β -内酰胺环的-内酰胺酶水解。其他青霉素化合物有侧链，对革兰氏阴性菌产生的-内酰胺酶具有稳定的抑制作用。侧链的改变也可增加该化合物的细菌渗透性，并可使口服制剂对胃酸分解更稳定，从而增加从肠道的口服吸收(167，186)．
抗菌活性
青霉素类的分类和活性谱
青霉素化合物可根据它们的活性谱分类(表1)．50%和90%特定生物体的最低抑菌浓度(MIC)数据见表2 gydF4y2Ba而且3 gydF4y2Ba（10，70，150，228，245，255，257，261)．对于革兰氏阴性菌和厌氧菌，高达15%的菌株可能产生耐药性;因此，必须谨慎解读MIC90s。
天然青霉素
青霉素G是一种天然的青霉素，直接由发酵产生青霉菌crysogenum．青霉素V是青霉素G的衍生物，由于其活性谱相似，被认为是一种天然的青霉素。天然青霉素对不产生-内酰胺酶的革兰氏阳性球菌有活性，包括绿球菌、A组链球菌、链球菌引起的肺炎、厌氧链球菌(消化链球菌属，Peptococcussp)。肠球菌sp对天然青霉素最敏感。其他潜在的易感微生物包括不产生青霉素酶的菌株金黄色葡萄球菌和coagulase-negative葡萄球菌然而，由于耐药的可能性很高，对疑似的患者使用天然青霉素作为经验性治疗是不合适的葡萄球菌的感染，除非知道生物体的易感性。天然青霉素对梭状芽孢杆菌(不含梭状芽孢杆菌)有活性艰难梭状芽胞杆菌),放线菌对革兰氏阴性球菌的活性有限，包括脑膜炎奈瑟氏菌，不产生青霉素酶奈瑟,巴斯德菌multocida．类似于葡萄球菌的感染时，天然青霉素不应用于淋病的治疗，因为耐药菌的潜在增加和随后的治疗失败。青霉素V的厌氧覆盖率小于青霉素g。天然青霉素对螺旋体也有很好的活性，梅毒螺旋体梅毒的病原体。
Penicillinase-Resistant青霉素
这类药物也被称为抗葡萄球菌青霉素。在青霉素化合物中加入异恶唑基侧链可以保护-内酰胺环不被青霉素产生的青霉素酶酸水解葡萄球菌sp。150)．甲氧西林是这一组合成的第一种药物，由于间质性肾炎的发生率较高，目前很少使用，在美国已不再在市场上出售。Nafcillin和oxacillin是常用的非肠道药物，而双氯西林可口服。这些特工对葡萄球菌Sp(包括产生青霉素酶的菌株)。耐甲氧西林菌株金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐甲氧西林葡萄球菌epidermidis(MRSE)存在并可能普遍存在葡萄球菌的有机体在某些区域，如某些医院或医院内的病房。这些生物对耐青霉素酶的青霉素不敏感。
虽然与天然青霉素相比对链球菌的活性较低，但根据MIC数据，使用耐青霉素酶的青霉素用于对抗这些微生物是可以接受的(即MIC相对于可达到的血清浓度足够低)。临床上，在怀疑有革兰氏阳性菌的严重的、危及生命的感染中，可使用青霉素G和耐青霉素酶的青霉素的组合来达到最大限度的链球菌和葡萄球菌的报道。这类青霉素革兰氏阳性覆盖的一个显著例外是肠球菌。这些生物对这类青霉素不敏感。无氧活动范围从最小到没有，革兰氏阴性活性几乎不存在。
Aminopenicillins
由于需要提高对革兰氏阴性菌的覆盖率，我们对侧链进行了进一步的操作。在基本的青霉素化合物中加入一个氨基，就得到了氨基青霉素。对革兰氏阳性菌的活性谱与天然青霉素的活性谱相似。这些药物保留对链球菌的活性，并有稍高的活性肠球菌(氨苄青霉素)和单核细胞增多性李斯特氏菌与天然的青霉素相比。然而，添加的侧链不抑制水解葡萄球菌的青霉酶或革兰氏阴性-内酰胺酶。这些药物的增强谱包括对革兰氏阴性杆菌的活性，包括流感嗜血杆菌，大肠杆菌，变形杆菌，沙门氏菌sp。志贺氏杆菌sp。13，83)．这些药物是在20世纪60年代开发的，当时对这些微生物非常有效。然而，目前这些革兰氏阴性菌的许多菌株对氨苄西林具有耐药性。氨基青霉素和-内酰胺酶抑制剂(如克拉维酸或舒巴坦)的组合对治疗由产生-内酰胺酶的生物体引起的感染是有用的。
Carboxypenicillins
用羧基取代氨基产生的青霉素化合物具有更大的革兰氏阴性谱作用，包括抗铜绿假单胞菌这很可能是由于穿透细胞壁的细菌增加了。卡苄西林和替卡西林是这类药物中的两种。它们的活性谱包括氨苄西林的活性谱，同时也包括肠杆菌属，Providencia，摩根氏菌属, indole-positive普罗透斯,铜绿假单胞菌而替卡西林的抗铜绿假单胞菌与卡苄青霉素(19)．报道对克雷伯氏菌而且沙雷氏菌属和氨苄西林不同的是，这些化合物对肠球菌．除非与-内酰胺酶抑制剂(如替卡西林加克拉维酸)联合使用，否则这些制剂对产生-内酰胺酶的生物体无效。
脲嘧啶青霉素和哌嗪青霉素
为了增加革兰氏阴性病毒的覆盖率特别是针对铜绿假单胞菌在青霉素结构中加入脲基产生化合物阿唑洛西林和美洛西林。脲基加上哌嗪侧链生成哌拉西林。这类青霉素的革兰氏阴性覆盖包括羧基青霉素的革兰氏阴性覆盖，加上对克雷伯氏菌，沙雷氏菌属，肠杆菌属，肠球菌，以及增加厌氧覆盖(228)．对链球菌的活性略低于天然青霉素和氨苄青霉素。在这类药物中，哌拉西林的抗氧化活性最强铜绿假单胞菌（52, 255)。与羧培西林一样，这类药物容易被细菌产生的-内酰胺酶失活，除非与-内酰胺酶抑制剂(如哌拉西林+他唑巴坦)联合使用。
药效的影响
在选择抗菌药物和设计适当的给药方案时，重要的是要考虑活性谱，但也要考虑药物已知的药效学原理。通过这种方式，可以最大化疗效，同时最小化毒性。一些关于这些概念的优秀评论已经发表(71，76)．对于青霉素，需要考虑的重要药效学变量包括与浓度无关的杀菌活性、抗生素后效应(PAE)和药物的血清浓度超过生物体MIC水平(Time > MIC)的给药间隔时间。
杀菌效果
所有β -内酰胺类药物(包括青霉素类)的杀菌活性都与浓度无关，这意味着药物浓度不会显著影响其发挥抗菌作用的能力(25，209)．然而，这假设达到了一个超过生物体MIC的水平。理论上，在高于MIC 2倍或高于MIC 4倍时的杀菌率是相同的。然而，一旦药物浓度低于MIC水平，PAE停止，致死率降低。因此，> MIC时间是这些药物疗效的重要决定因素。
一些链球菌和葡萄球菌(111)．然而，这种效果似乎没有临床意义，因为支持降低杀菌活性的数据非常有限在活的有机体内由于高血清浓度。
另一个可能影响杀菌活性的因素是细菌接种量的大小。一般来说，细菌种群越密集(即感染的时间越长)，就越有可能存在耐药变异的有机体。这可能是院内革兰氏阴性肺炎或其他严重感染的情况。当耐药亚变异不再被抑制并开始再生时，用青霉素作为单一疗法可能导致治疗结束后复发。这种情况并不是青霉素所特有的，事实上，当作为单一疗法使用时，其他抗生素也可能发生这种情况。
青霉素的杀菌活性似乎不受pH值或氧张力变化的影响。然而，生物的位置很重要，因为在体外功效可能不相对应在活的有机体内功效。青霉素和其他β -内酰胺不能很好地穿透吞噬细胞(104)，从而限制了它们杀死细胞内病原体的能力。此外，青霉素只对积极复制的细菌起杀菌作用。
协同杀菌活性
β -内酰胺和另一种药剂(如氨基糖苷)的组合能最有效地杀死某些生物。在这些情况下，会发生抗菌协同作用。协同作用被定义为一种效果，如杀菌活性，当两种药剂单独使用时，其联合作用明显大于两者之和。青霉素和氨基糖苷类的这种作用机制可能是由于青霉素破坏了细胞壁，促进氨基糖苷进入细菌(158)．肠球菌性心内膜炎就是这样一个例子，因为青霉素单一疗法导致抑菌活性和治疗后非常高的复发率(149)，而青霉素加氨基糖苷的组合是杀菌的(157)．
协同作用对青霉素似乎很重要的其他生物包括铜绿假单胞菌．同样，抗假单菌青霉素和氨基糖苷的组合可能会增加杀菌活性。这已经被证明了在体外动物研究(5，77，118)，但支持这些发现的人类数据有限。在体外扩谱青霉素类(唑洛西林、美洛西林)和环丙沙星之间的协同作用也得到证实(153，178，225)．免疫缺陷患者是抗假单胞菌协同作用中获益最多的人群。有数据表明，与非协同联合药物相比，协同联合治疗可提高生存率(124，130，204)．
抗菌药物组合的拮抗作用
抗菌拮抗作用的定义是，当两种药物单独使用时，联合使用产生的效果明显小于其中任何一种药物。在肺炎球菌脑膜炎患者中，青霉素与金四环素联合使用已经证实了这种效果，当青霉素单药治疗比药物联合治疗更有效时(133)．青霉素和氯霉素的组合已经证明在体外抗肺炎球菌(188)，然而，在临床上，这可能并不重要，因为该组合只是降低了青霉素的杀菌活性(导致抑菌活性)，而氯霉素保留了它的抗菌作用。此外，氯霉素的使用在过去十年中急剧减少，因为有了同样有效和毒性更小的新药剂。
当两种药物一起注入时，由于物理上的不相容和失活也可能发生拮抗。这可能发生在卡苯西林或替卡西林与氨基糖苷。因此，这些药物不应混合在同一输液。
抗生素的效果
PAE被定义为在有效接触抗菌药物后，当血清药物浓度降至MIC以下时，细菌生长受到持续抑制。这种效果在感染生物体和不同药物之间是不同的。PAE的机制尚不完全清楚，但可能是由于青霉素与青霉素结合蛋白(PBPs)的持续结合以及机体重新合成新的PBPs所需的时间(218)．
PAE最早是用青霉素G和金黄色葡萄球菌（179)，当注意到细菌在暴露于药物后有很短的一段时间没有发生再生。随后，其他革兰氏阳性菌的青霉素也描述了这种现象(42，108),包括链球菌引起的肺炎而且肠球菌粪．PAE的长度可由0-6小时不等(表4)，取决于青霉素。
如前所述，生物体的类型会影响PAE。青霉素对革兰氏阴性菌不表现出明显的PAE。此外，抗菌药物的组合可以导致协同的PAE。青霉素和各种氨基糖苷的组合可产生增效或加性的PAEs粪肠球菌而且肠球菌都有效（86，108)，连同金黄色葡萄球菌（One hundred.)．
抗菌结果测定模型
青霉素类和其他β -内酰胺类的杀菌活性似乎与时间> MIC有关，如几个例子所示在体外模型。对-内酰胺剂的若干研究表明，半衰期延长而浓度峰值不影响杀菌活性(97，125，254，272)．这意味着，与增加药物剂量和随后增加的峰值浓度相比，MIC以上药物暴露时间的增加更能预测阳性结果。
来自动物模型的数据支持Time > MIC作为β -内酰胺类药物疗效的主要决定因素(75，247)．在一个中性粒细胞减少的小鼠模型感染铜绿假单胞菌，研究替卡西林不同给药间隔时间的影响。每小时或每3小时给药的剂量相当于每日剂量。每小时给药的小鼠(低剂量给药更频繁)有更强的抗菌效果(88)．
这些研究结果也得到了克雷伯氏菌肺炎大鼠肺炎(197),在肺炎克雷伯菌中性粒细胞减少小鼠的肺及大腿感染(132)，铜绿假单胞菌中性粒细胞减少大鼠的感染(159)，金黄色葡萄球菌失血性休克恢复期的大鼠(142)及肠球菌性心内膜炎(231)．其他资料(247)表明，对于革兰氏阴性感染，100%给药间隔的Time > MIC与转归最密切相关，而对于革兰氏阳性生物，大约50%的Time > MIC就足以有效。对于革兰氏阴性感染，在整个给药间隔内，持续输注青霉素可能是维持血清浓度高于MIC的最合适方法。
检验Time > MIC治疗β -内酰胺对预后影响的临床试验有限。一项研究对发热、中性粒细胞减少的癌症患者联合使用卡苄西林加持续输注头孢孟多、卡苄西林加间歇输注头孢孟多和卡苄西林加持续输注妥布霉素(32)．最有效的治疗方案是卡苄西林加持续输注头孢孟多。尽管没有计算实际的时间> MIC值，但最有效的方案最有可能具有最大的时间> MIC值，因为卡菌西林每4小时给药一次，有效地提供了在整个给药间隔期间高于MIC值的血清浓度。
一项对14例危重症患者使用头孢men肟的研究检验了细菌根除率作为时间> MIC的函数(203)．Time > MIC的增加与革兰氏阴性病原体的根除率的增加有关。
最近的一些临床数据支持时间> MIC作为预后的重要预测因子。一些数据表明，对于头孢菌素，> MIC为>剂量间隔的50%是最合适的(53)．头孢呋辛作为单一药物在在体外耐药与死亡率增加相关，但当使用青霉素、头孢曲松或头孢噻肟不协调治疗时，没有发现这种情况。这一发现可能是由于每天三次750 mg的剂量不能覆盖50%的时间> MIC >的MIC为4g/mL (269)对于耐药肺炎球菌，时间> MIC为> 50%时，更合适的剂量为1500 mg q8h。
持续输注青霉素的作用
在体外数据支持更频繁地使用哌拉西林抑制微生物生长(170)．如前所述，比较持续输注和间歇给药的人体数据是有限的。Bodey等人的研究似乎支持这种剂量，然而一些小的研究没有证明应答率有任何差异(129，270)．Zeisler等人的研究。270)不是随机的，Lagast等人的研究(129)只纳入了45名患者，很可能缺乏足够的能力来检测统计差异。
持续输注的优点是潜在的疗效最大化和潜在的成本降低(270)．然而，缺点包括患者对持续输注溶液的不便，缺乏正确剂量的知识，以及与其他必要静脉药物的相容性问题(248)．这些问题中的许多都可以通过教育来解决。其他需要关注的问题包括持续输注时足够的组织渗透。一些研究表明持续输注-内酰胺对血管外空间的渗透良好(181，244)．其他数据似乎支持间歇性注射可增加组织穿透，如兔纤维蛋白凝块模型所示(14，131)，但持续输注所达到的浓度可能足以高于机体MIC以治疗感染。然而，这个模型的一个局限性是，血块植入兔子的背部，可能不是生理学的适当代表。
持续输注可能对宿主防御受损或危及生命的感染患者最有益。在这些情况下，患者的便利不是什么大问题，最大化疗效的潜在收益是最大的。连续输注给药可通过使用nomogram (246)或通过监测稳态血清浓度(在4-5个半衰期后或大多数青霉素输注约4-5小时后)并根据血清浓度和机体MIC调整剂量。使用丸剂可以使患者的血清浓度迅速达到治疗水平。
作用机制
青霉素是一种通过抑制细菌细胞壁合成和诱导细菌自溶作用发挥作用机制的杀菌剂。
抑制细菌细胞壁合成
青霉素主要通过抑制细菌细胞壁的合成来发挥其杀菌活性。尽管其确切的作用机制尚未完全阐明，但似乎是青霉素与青霉素结合蛋白(PBPs)结合，PBPs是在细胞壁结构的形成和维持中发挥重要作用的酶(转肽酶、羧基肽酶和内肽酶)。细胞壁由肽聚糖组成，或称小球囊，这是一种由n -乙酰氨基葡萄糖和n -乙酰氨基胃酸的长多糖链和短肽链交联组成的聚合成分。肽聚糖的形成可分为细胞质中前体形成、前体产物连接成长聚合物、最后转肽化交联三个阶段。它是最后的转肽化过程，通过作为酰基- d -丙酰- d -丙氨酸(酶的底物)的结构类似物和酰基化转肽酶酶被青霉素抑制。肽聚糖结构因此而削弱，导致细胞死亡(234，236，266)．细胞死亡的其他机制也是可能的。与PBPs 1A、1B、2和3结合会产生杀菌效果(219)，但与PBPs 4、5和6结合并不致命。革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的PBPs存在差异，青霉素化合物对不同PBPs的亲和力也存在差异。这些差异会影响活动谱。
青霉素诱导的细菌自溶作用
有几个pbp被青霉素同时灭活。某些PBPs的抑制可能与细菌自溶过程的激活有关，通过灭活这些自溶素或酶水解酶的内源性抑制剂(235)．这些酶裂解部分细胞壁，为合成肽聚糖以扩张细胞壁腾出空间(109)．随着细胞壁合成的抑制，细菌的溶解会由于渗透压的增加而发生。这种自溶可能依赖于细胞周期，也就是说，最可能发生在细胞分裂时(147)．某些耐药的葡萄球菌和链球菌已被分离出来，它们缺乏自溶素。这些生物被青霉素抑制，但没有被杀死(233)．
抗性机制
青霉素临床使用的一个限制是耐药有机体的出现。抗微生物药物耐药性可在治疗过程中产生选择压力或者由于获得了自然抗性菌株而存在。青霉素耐药性的一个经典例子是金黄色葡萄球菌当青霉素G首次被发现时(大约在1941年)，它对这种化合物很敏感。从那时起，95%的>菌株发生耐药性，导致有必要使用替代化合物，如抗葡萄球菌青霉素或万古霉素。其他革兰氏阳性和革兰氏阴性菌的耐药性也会发生，这可能导致活动性感染的治疗面临挑战。对不同生物的耐药率因地理位置而异，总结于表5（93，117，160，168，200，206)．在美国，尤其值得关注的是耐青霉素(和耐多药)肺炎球菌和耐甲氧西林葡萄球菌的出现，因为在这些情况下的治疗选择有限(8，237)．
对青霉素的耐药机制主要有三种，包括:
•青霉素的酶降解，
•青霉素无法穿透细胞膜到达其靶点，
•PBP靶点的改变。
酶促降解
-内酰胺酶失活是-内酰胺类药物耐药最常见的机制。-内酰胺酶与-内酰胺键发生水解反应，形成酸性衍生物，随后失去抗菌活性。对众多的-内酰胺酶有几种分类方案，包括Jack和Richmond (116)、里士满和赛克斯(191)、布什(44，45)．布什方案根据基质偏好和对克拉维酸盐抑制的敏感性进行分类。然而，这些方案的一个限制是，由于大量的代码和缩写，它们可能令人困惑(140)．
革兰氏阳性和革兰氏阴性菌都产生-内酰胺酶，由质粒或染色体介导。一个重要的区别是，革兰氏阳性菌通常会产生更多的酶，因为它必须被排泄到细胞外空间，抗生素才会被灭活，而革兰氏阴性菌的酶位于它们的质周空间。
革兰氏阳性细菌产生-内酰胺酶(特别是葡萄球菌)可以通过质粒或转座子传递抗性。质粒是染色体外遗传物质，具有自主、自我繁殖和结合能力。通过结合，遗传信息被转移到其他葡萄球菌物种,包括葡萄球菌而且epidermidis．转座子是可以从细菌染色体的一部分移动到另一部分的DNA元素。遗传信息可以通过转座子移动到质粒上或直接转移到另一细菌的染色体上而转移到其他细菌上，称为结合转座子(216)．Beta-lactamases的葡萄球菌可诱导使用-内酰胺类抗生素，这意味着在接触-内酰胺剂后，机体可大大增加-内酰胺酶的产量。在-内酰胺被移除后，诱导生产一般会停止(172)．
如前所述，革兰氏阴性菌向质周空间分泌β -内酰胺酶，有效地保护位于细菌内膜上的PBPs免受抗生素的伤害。这些酶可以是染色体编码或质粒编码(227)．它们的产生要么是构成性的(产生恒定数量的-内酰胺酶而不受-内酰胺剂的影响)，要么是诱导性的，可以以不同的方式影响-内酰胺化合物。有些药剂被迅速摧毁，而另一些则以慢得多的速度被摧毁，因此有增强的抗菌活性。
β -内酰胺类药物是β -内酰胺酶产生的弱诱导剂，如广谱和第三代头孢菌素，在使用β -内酰胺类药物治疗时，产生稳定的去抑制突变体是一个值得关注的问题。尽管去除了诱导性抗生素，这些突变体仍能产生更多的-内酰胺酶(增殖)。这种情况最可能发生在以头孢菌素为首选底物的染色体介导的布什I组酶上。在这种情况下可迅速出现耐药性，特别是在由铜绿假单胞菌或肠杆菌属下水道（50，141)，因为在治疗过程中，较易受感染的生物被杀死后，才选择突变体。在这种情况下，突变体可以增殖并成为主要的感染有机体。唯一有效的-内酰胺是碳青霉烯，因为I类-内酰胺酶可以水解所有其他类型的-内酰胺剂。
增谱-内酰胺酶(ESBLs)是一种具有广泛底物的质粒介导的酶。这些酶是一个相对较新的问题，影响一些菌株克雷伯氏菌Sp.以及一些菌株肠杆菌属而且大肠杆菌．产生esbl的生物的出现与广谱头孢菌素的广泛使用有关(154，190)．碳青霉烯是对抗这些生物体的首选药物，而-内酰胺酶抑制剂组合也可能有效(93)．
视频:抗药性的机理——破坏
青霉素渗透减少
在革兰氏阳性菌中，青霉素更容易使PBPs乙酰化，因为革兰氏阳性菌的内膜上只有一层厚厚的细胞壁层保护PBPs。然而，革兰氏阴性菌有一个由脂多糖和磷脂双分子层组成的外膜，两层之间是质周空间。细胞膜由肽聚糖组成。另一空隙将细胞膜与细胞质膜隔开。PBPs位于细胞质膜上，受到-内酰胺酶的保护。在外膜上有一种叫做孔蛋白的蛋白质，它是营养物质和废物进出细菌的通道。青霉素可通过此途径进入革兰氏阴性菌。气孔对青霉素的通透性取决于分子的大小、亲水性和电荷(267)．据报道，孔蛋白通道数量的减少是β -内酰胺类药物耐药的机制之一(105)．大部分的研究都是基于外膜蛋白(Omp)大肠杆菌．Omp F和Omp C是两个主要的孔蛋白，其中Omp F对-内酰胺剂的渗透性最强。一些缺乏Omp F孔蛋白的突变体可以抵抗β -内酰胺，这是由于剩余孔蛋白(Omp C)的穿透减少和缓慢，以及随后β -内酰胺酶降解增加(66)．
PBP目标地点的改变
与PBP结合是青霉素发挥抗菌作用的必要条件。青霉素对PBP的亲和力存在天然差异。例如，肠球菌PBP对抗葡萄球菌青霉素的亲和力非常低，而对青霉素G或氨苄青霉素的亲和力很高。这就解释了在苯唑西林和肠球菌中所见的耐药性。
突变可能发生，从而导致有机体的易感性发生变化，该有机体“通常”对特定的青霉素敏感，通常通过产生对青霉素亲和力降低的PBPs。PBP2的改变葡萄球菌对PBP2a的影响导致甲氧西林耐药，因为PBP2a对甲氧西林和大多数其他β -内酰胺类药物的亲和力降低(102)．与金黄色葡萄球菌（241)这种对青霉素亲和性降低的PBPs的产生是由暴露于该制剂引起的，导致对低浓度药物的敏感性降低。
一个重要的例子，细菌可以发展这种突变带来的耐药性是链球菌引起的肺炎这是青霉素耐药。耐药突变基因编码为“马赛克”，由本地肺炎球菌DNA和可能来自另一种链球菌的DNA组成，如对青霉素更耐药的绿链球菌(93，127)．受影响最大的基因似乎是PBP 2b和2x。
目前由国家临床实验室标准委员会(NCCLS)确定的青霉素的解释MIC断点为<0.06≤g/mL(敏感)，0.12-1.0g/mL(中间)，≥2.0g/mL(耐药)(165)．在美国，青霉素非敏感性的患病率从20世纪80年代的4%上升到1997-1998年的约35% (8)．由于耐药性，如果感染生物对青霉素有中度或高度耐药性，青霉素在脑脊液中可能无法达到足够的浓度来治疗脑膜炎。青霉素耐药的临床影响链球菌引起的肺炎在中枢神经系统之外的环境还不确定，然而一项对844名血培养阳性的住院患者的大型前瞻性研究链球菌引起的肺炎检查了耐药性、使用抗生素和临床结果的影响。在分离株中，15%为中间耐药，9.6%对青霉素耐药，但青霉素耐药不是死亡的危险因素，而且NCCLS断点不能预测青霉素或头孢曲松的临床结果(但对头孢呋辛是)，这表明青霉素耐药肺炎球菌与肺炎球菌肺炎的肠外治疗无临床相关性(269）
视频:抗药性的机理——突变
克服和预防阻力的方法
由于担心对我们的标准疗法产生耐药性的传染性微生物，有必要进行预防。应遵循感染控制做法，包括洗手和在检查患者之间更换手套。这些方法可以限制耐药有机体在医院环境中的传播(95)．不幸的是，尽管作出了教育努力，但保健提供者并没有经常遵循这种做法(94，68)．
优化医院的抗菌素使用是可取的，因为已证明广谱抗菌素的使用(和过度使用)与耐药有机体的出现有关(50，249)，特别是产生esbl的生物体(154，190)，怀疑与青霉素和万古霉素耐药肠球菌．抗生素控制计划已在许多机构实施，并取得了一些成功(79，264)．然而，成功的政策可能需要大量的时间和劳动，并需要充分的机构承诺，包括适当的执行人员和医务人员对方案的支持。
药理学上，有克服和预防耐药性的策略。使用联合抗微生物疗法是一种对可疑生物体提供充分覆盖的方法(14)．动物模型数据显示协同的联合化疗可能有助于预防耐药的出现(89，118)，但临床数据有限。
药物动力学
青霉素的药代动力学因化合物而异。口服药物之间的吸收差异很大，阿莫西林和双氯西林产生足够的血清浓度，而青霉素G和卡苯西林产生非常低的血清浓度。青霉素广泛分布于体内，在血清、组织、胆汁和滑膜液中达到足够的水平。无炎症脑膜患者的脑脊液(CSF)渗透相对较差，仅达到0.5-2%的血清浓度(173)．然而，当脑膜发炎时，渗透增加到约5-20%的血清浓度，如兔模型所示(202，229)．大多数青霉素的主要清除途径是肾脏和一些肝脏代谢。然而，有些化合物主要通过肝脏途径被清除。
每一类青霉素的吸收、分布、代谢和排泄将被描述。对青霉素的药代动力学性质进行了总结表6．
天然青霉素
水晶体青霉素G，或苄青霉素，静脉注射是这类青霉素最常用的配方。由于与口服或肌肉注射青霉素G或其他天然青霉素的给药途径相比，这种给药途径可提高血清浓度，因此在病人中更受青睐。该药物分布广泛，表观分布体积(Vd)为0.35 L/kg。在无炎症的脑膜中，脑脊液的分布很少，但在炎症时增加。脑脊液浓度约为血清浓度的5% (205)．消除主要是(90%)肾脏(10%通过肾小球滤过，90%通过肾小管分泌)(40，73)．然而，有一些肝脏消除。这种药物的药代动力学优势是快速达到高血清浓度，但半衰期约为30分钟，需要每4-6小时重做一次。
青霉素G口服吸收较差，生物利用度为15-30%。由于胃酸分解，胃的环境减少了它的吸收。在次氯酸钠患者中，如老年人，口服青霉素G由于胃ph值的增加而吸收增加。口服青霉素V由于其增加的酸稳定性(几乎是峰值血清浓度的两倍)，与青霉素G相比吸收增加。在组织中达到低浓度。同时服用食物会减少口服天然青霉素的吸收，最有可能的原因是青霉素与食物颗粒结合。由于吸收不良和临床用途有限，口服青霉素G在美国已不再可用。
普鲁卡因青霉素G (PPG)和苯并辛青霉素G (BPG)是青霉素肌注(IM)的存储形式，具有延长吸收和随后延长血清浓度的青霉素G。PPG血清浓度可持续长达24小时，而低水平的BPG血清浓度(0.10 - 0.15单位/mL)可持续3-4周。这些长效药物的优点是，如果机体易受较低剂量的影响，如在BPG和梅毒螺旋体梅毒的病原体，其mic通常为0.03单位/毫升。PPB含有120毫克普鲁卡因，每30万单位青霉素g。对普鲁卡因过敏的患者可能会发生不良反应，特别是当使用高剂量(例如480万单位PPG)时。
Penicillinase-Resistant青霉素
甲氧西林不能口服吸收，因此只能通过静脉给药。Nafcillin口服吸收差，其使用一般局限于静脉或肌肉注射。莫西林、氯唑西林和双氯西林可以口服，但口服莫西林产生的血清浓度峰值几乎是双氯西林的1 / 4。
由于蛋白质结合增加(50-92%)，炎症脑膜对脑脊液的渗透是可变的。当nafcillin达到血清浓度的4000%时，其穿透胆汁的程度最高(164)．甲氧西林主要通过肾小球滤过或肾小管分泌排出。苯唑西林在肾脏中被排除，在肝脏中代谢。然而，Nafcillin主要由肝脏代谢;因此，肾脏受损患者的剂量调整是不必要的。
Aminopenicillins
与天然青霉素不同的是，这些制剂对胃酸水解表现出更高的稳定性。阿莫西林的生物利用度大于氨苄西林(阿莫西林75-90%，氨苄西林30-50%)。由于这一差异，口服氨苄西林已被青睐于治疗局部志贺氏杆菌缺乏吸收时的感染是可取的。然而，由于这种制剂对胃肠道正常菌群的影响，腹泻的发生率增加。食物延迟氨苄西林和阿莫西林的吸收，但只有氨苄西林的吸收程度降低。
在炎症脑膜患者中，氨苄西林渗透到脑脊液中，单次1克剂量后脑脊液浓度约为1.5µg/mL。药物的清除主要是在肾脏，但约10%的药物是在肝脏代谢。两种药物均可通过血液透析去除(30-40%)。
巴氨苄西林是氨苄西林的前体药物，在吸收和分配过程中被酯酶水解成氨苄西林。由于吸收增加，氨苄西林的血清浓度增加(生物利用度80-95%)。
Extended-Spectrum青霉素
卡宾西林(唯一口服的广谱青霉素)的吸收率很差，生物利用度为30-40%。达到的血清浓度不足以适当治疗全身感染;因此，它的临床应用仅限于尿路感染和在某些情况下，前列腺炎。然而，自从口服喹诺酮类药物治疗这些适应症以来，这种药物的使用已经减少。
替卡西林、美洛西林和哌拉西林能很好地渗透到脑膜炎患者的脑脊液中。连续输注哌拉西林325 ~ 425 mg/kg/d的4例脑膜炎患者脑脊液平均水平达到23 μ g/mL (68)．它们也很好地分布在胆汁中，哌拉西林的浓度比血清中的浓度高近50倍(92，199)．渗透到病变胆道(如胆囊炎)是有限的，在这种情况下可能无法达到足够的浓度。这些化合物的清除可通过肾脏和非肾脏途径进行。
肾损害及透析对青霉素类清除的影响
由于许多青霉素通过肾脏排泄，肾功能损害可导致半衰期延长和随后血清药物浓度增加(18)，会增加不良反应的倾向。因此，在这些患者中调整许多青霉素的剂量或给药间隔是很重要的(表7)．青霉素G是一种肾脏排泄药物，其清除率与肌酐清除率(CrCL)有如下公式:青霉素清除率(mL/min) = 35.5 + 3.35 * CrCL (mL/min)。青霉素G的日剂量可用以下公式计算:剂量(百万单位/天)= 3.2 + CrCL/7 (40)．其他青霉素，包括美洛西林和哌拉西林(24，64)也应该调整肾损伤患者的给药方案。然而，这些药物也会发生胆道排泄，导致血清浓度与肾损害程度不成比例。莫西林、氯西林和双氯西林，虽然部分通过肾脏排泄，但在无尿症患者中，其半衰期仅适度增加(1.5-2倍)。22，41，258)，因此剂量调整很可能只有在严重肾损害时才有必要。肾损害和肾功能衰竭患者应避免使用卡苯西林，因为尿浓度不足以治疗尿路感染(该药物唯一的临床适应症)。
许多青霉素在血液透析期间被清除(血清浓度的50-90%)(22，77)，因此建议在透析后补充剂量青霉素G，氨苄西林，哌拉西林，替卡西林和美洛西林。Nafcillin和oxacillin不能通过血液透析明显清除，所以补充剂量是没有必要的。
腹膜透析不显著去除任何青霉素;因此，补充剂量是不必要的。
肝功能不全对青霉素类药物动力学的影响
大多数青霉素主要是肾脏消除，不需要调整剂量对肝脏损害。由于肝功能检测(ALT、AST、GGT等)的非特异性，以及这些标记物的升高可能与固有的肝细胞活性无关，因此很难建议对肝内淘汰药物进行精确的剂量调整。有些青霉素在肝损害时可能需要调整剂量，包括萘氟西林和美洛西林。对于合并肾功能和肝功能不全的患者，降低高达50%的nafcillin剂量是合适的。对于严重肝损害的患者，美洛西林的剂量可减少50%或剂量间隔加倍(43，155)．
妊娠对青霉素类药物动力学的影响
孕妇的分布量增加，可能导致血清药物浓度降低。哌拉西林(106)和氨苄青霉素(126)，但也可能发生在其他青霉素上。在一项与哌拉西林和美洛西林的比较研究中，与未怀孕的患者相比，接受哌拉西林的产后患者的半衰期更短，清除率更高，但在接受美洛西林的产后患者中没有发现这一现象(152)．这一数据表明，在使用哌拉西林时，增加剂量可能对产后患者更重要，因为这种药物可能更受妊娠引起的生理变化的影响。
剂量
常见的成人和儿童的青霉素剂量方案的摘要显示在表7（156)．许多儿童的剂量是按每公斤计算的。重要的是要记住，当使用这种给药方法时，儿童剂量不应超过通常的成人剂量，特别是在一个大的儿童。可用的配方列于表1典型疗程的费用显示在表8．
天然青霉素
青霉素G的剂量通常用单位来描述。一个单位被定义为在牛津菌株周围产生一定大小的生长抑制区的药物浓度金黄色葡萄球菌．一个单位相当于青霉素g结晶钠盐0.6µg，因此250 mg等于40万个单位。水晶体青霉素G静脉注射剂量为每天6- 2000万单位，分为4-6次或连续输注。
苄青霉素有钠盐或钾盐两种，每100万单位提供20兆克钠或1.7兆克钾。临床上最常使用的是钾盐，但严重肾衰竭的患者可能更适合使用钠盐。
由于注射部位剧烈疼痛和硬结，BPG和PPG不应皮下注射。在成人，注射应在臀大肌或大腿中外侧。静脉注射可能导致严重的神经毒性，应避免。
耐青霉素酶青霉素类和氨基青霉素类
耐青霉素酶的青霉素可作为药物的钠盐获得。甲氧西林的剂量表示为甲氧西林钠，而这类其他制剂的剂量表示为基础化合物(例如1g甲氧西林钠= 900mg甲氧西林)。在氨苄西林中，400毫克的巴氨苄西林相当于280毫克的氨苄西林。
Extended-Spectrum青霉素
这些化合物可以作为二钠盐获得，每一剂都含有大量的钠。替卡西林钠钠负荷最大，为5.2 mEq/克(120 mg/克)。卡苄西林(静脉注射形式)、卡苄西林丹丹尼(口服形式)、美洛西林和哌拉西林的含量分别为4.7、2.6、1.85和1.85 mEq/g。钠负荷的增加对充血性心力衰竭和肾损害的患者可能会产生问题。
对于接受持续肾脏置换的病人，剂量应有所调整(表9)．
青霉素过敏
发病率
对青霉素过敏估计在1-10%的接受该药的患者(66)．其表现从黄斑丘疹到过敏性反应不等。虽然过敏反应相对罕见(0.004- 0.015%的患者(113)，这种反应可能是潜在的致命的，在这类患者中死亡率约为3-9% (113，201)．
过敏反应的机制和类型
青霉素被降解成几种产品，包括苯青霉素酰，或主要的决定因素，占分解产物的95%。剩下的5%被称为次要决定因子，包括苄青霉素、苄青霉素酯和苄青霉素酯的混合物。苄青霉素胺也可以作为一个次要的决定因素，尽管其临床相关性值得怀疑(20.)．主要和次要决定因子的抗体可以存在，当这些决定因子与组织蛋白结合，形成半抗原-蛋白复合体，从而形成完整抗原(135)．主要决定因素的抗体包括IgE、IgG和IgA。只有IgE抗体被证实对次要决定因素。对-内酰胺环或半合成青霉素侧链的敏感性也可能是引起免疫反应的机制。
I型或直接过敏反应可发生，通常在给药2-20分钟内。当与抗原接触时，存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的IgE抗体脱颗粒，释放出各种介质，包括组胺、前列腺素、白三烯和其他。组胺释放增加毛细血管通透性，刺激支气管平滑肌和神经末梢。出现支气管收缩、喉水肿和荨麻疹，并伴有低血压(31，177)．虽然对主要决定因素的敏感性可引起过敏反应，但对次要决定因素的敏感性与过敏表现更密切相关(135)．这可能是由于次要决定因子对IgE具有较高的结合亲和力。当接触到主要的决定因素时，也会产生IgG和IgE，并可能与IgG竞争与抗原结合。次要决定因子不会引起IgG，因此没有抗原结合的竞争(135，136)．
II型反应是由于暴露于主要决定因素而引起的细胞毒性反应，由IgG介导，与吸附在红细胞上的青霉素发生反应。表现包括coombs阳性非急性溶血性贫血，通常发生在一小部分长期静脉注射增加剂量青霉素的患者(192)．停药后贫血是可逆的。
III型青霉素过敏可能是由于循环抗原-抗体复合物沉积在皮肤、肾脏和血管中，并通过补体的激活引起组织损伤。这种类型的反应通常是由IgG或IgM抗体引起的，尽管IgE可能在增强复合物沉积(180)．青霉素治疗开始1-3周后，甚至停药后，可出现血清疾病样综合征，表现为皮疹、发热、关节痛和淋巴结病(210)．当药物从体内完全清除时，综合症就会消失。
迟发性超敏反应或IV型反应也可在接触青霉素时发生。淋巴细胞和巨噬细胞被认为介导了这些反应，它们可以通过多种方式表现出来。接触性皮炎可继发于皮肤接触。急性间质性肾炎可与任何青霉素发生，但最常见的是与甲氧西林有关，据信是由IV型反应引起的。可发生肾功能不全，并伴有血尿、嗜酸性粒细胞增多症、嗜酸性粒细胞增多症和蛋白尿。这种影响在停药后通常是可逆的(139)．
风险因素
虽然过敏可能发生在任何年龄，但20-49岁的患者发生过敏反应的风险较高(113)．非肠道制剂的药物反应可能更频繁和严重。此外，据信，如果与上次接触的时间间隔延长，85%对青霉素有反应的患者在第二次接触青霉素时可能不会有反应(110，210)．然而，如果不进行皮肤试验，可能很难分辨出那15%的患者在再次挑战时确实会出现过敏反应。传统上，特应性个体被认为易发生青霉素过敏。然而，数据表明，两者之间没有关系(98)．过敏家族史也不是危险因素。
诊断
有许多迹象表明，青霉素是一种选择的药物或选择的药物。被标记为“青霉素过敏”的患者将被开出替代治疗处方或需要对药物脱敏。替代疗法可能效果较差(如肠球菌性心内膜炎)，脱敏可能是一个耗时的过程。因此，准确的诊断非常重要。两种诊断方法包括病史和皮试。
过敏反应的详细病史对于区分真正的过敏和单纯的胃肠道(GI)不耐受很重要。当获得详细病史时，有青霉素过敏标签的患者中有近20%描述了胃肠道不耐受症状(185)．如果有必要，这些患者可能会接受青霉素治疗，尽管有过敏标签。然而，患者的病史可能不可靠，有些人可能太小，无法完全记得当时的反应。单纯依赖病史会导致过敏的过度诊断。
皮肤过敏试验也可用于检测I型反应的倾向。有过敏史的7-19%的患者皮肤试验呈阳性(48，87，211)．大约0.02-0.03 mL皮下注射，注射后10-20分钟测量风脉大小。在10-20分钟内，阳性试验被认为风团大小为3-5mm，大于生理盐水对照。主要的决定因素是苯青霉素酰聚l -赖氨酸，在10-6 m浓度的Pre-Pen®市售，单独使用，可检测90%的过敏患者。为了提高这一比例，还必须使用次要决定因素混合物(MDM)，因为多达10%的患者仅对这些决定因素有反应(87，242)，对MDM敏感的患者发生I型反应的风险最高(136)．即使主要决定因素混合物和苄青霉素(次要决定因素)联合使用，也可能导致3%的患者出现假阴性(98)．事实上，可能需要侧链特异性试剂来真正排除有临床病史的患者发生过敏的可能性(211)．
对所有有青霉素过敏史的患者进行常规皮肤试验有几个缺点和局限性。首先，MDM必须重新组合，因为没有商业准备(189)，这既费时又费钱。其次，皮肤试验可能与过敏个体的过敏反应沉淀有关，但这是罕见的，可以通过执行划痕试验和观察风疹和耀斑反应来避免。最近的数据显示，皮肤试验致敏的可能性很小(175)．第三，皮肤试验并不能确定患者有II-IV型反应的风险，尽管这些反应通常不会像过敏反应那样立即危及生命。最后，阴性的皮肤试验只能在给药前48小时有效。在有可接受的治疗选择的患者中，这种替代可能比皮试更合适。对于过敏史呈阳性且感染青霉素是首选药物的患者，皮肤试验将是一种替代方法。如果患者皮肤试验呈阳性，则有67%的机会因接触青霉素而发生过敏反应(37)，因此，在使用该药物治疗之前，应使用一种治疗替代方案或对青霉素化合物进行脱敏。在青霉素过敏史阳性且皮试阴性的患者中，使用青霉素似乎是安全的(145)，但建议谨慎使用。
脱敏
在肠球菌性心内膜炎、神经梅毒和对其他抗生素耐药的有机体感染等情况下，应考虑对可能发生I型过敏反应的患者进行脱敏治疗(脱敏治疗对预防II-IV型过敏反应无效)。每15分钟逐渐增加剂量的给药方案可提高IgE诱导肥大细胞脱颗粒的阈值(162)．该过程应持续监督(最好是在重症监护室)，并应提供肾上腺素。静脉，皮下，或口服途径可用于该程序。口服途径的一个优点是它更短，可能更安全，尽管在一项研究中，25名接受口服青霉素脱敏治疗的患者中有5人急性发展为荨麻疹、瘙痒和血管性水肿(220)．一旦脱敏方案完成，就可以开始剂量治疗。中断>青霉素治疗48小时是重复脱敏的指征(210)．
与其他β -内酰胺及相关化合物的交叉反应性
对青霉素过敏的患者可能对其他β -内酰胺类化合物过敏，如头孢菌素类、氨曲南类和碳青霉烯类。估计与头孢菌素的交叉反应在2-10%之间(182，195)，尽管有数据显示发病率要低得多(6)．头孢菌素不存在主要或次要决定因素，这可能是交叉反应电位低的原因。与碳青霉烯类的交叉反应也可能发生，但单巴坦类(氨曲南)诱导免疫反应的倾向较低，在测试中未显示出与青霉素抗体的交叉反应在体外（1克ydF4y2Ba)．庞大的侧链，而不是β -内酰胺环可能是免疫反应的部位。的在体外研究(1克ydF4y2Ba，201)也证明了氨曲南和头孢他啶之间发生了交叉反应，这是意料之中的，因为这两种化合物具有相同的侧链。虽然交叉反应的风险似乎很低，但在有严重过敏史的患者中，可能要谨慎避免使用头孢菌素，因为有良好的治疗选择。
由于青霉胺是青霉素降解的代谢物，因此也探索了与青霉胺交叉反应的可能性。一项研究检查了40例青霉素过敏史阳性的患者。16名患者皮肤测试仅青霉素敏感阳性，1名患者青霉素胺皮肤测试阳性(21)．这些数据表明交叉反应的发生率较低，但青霉胺对这些患者应慎用。
的不利影响
青霉素与几种不良反应有关。这些不良影响将根据受影响的身体系统进行讨论。
胃肠道的影响
也许口服青霉素最常见的不良反应是胃肠道反应。在分别接受口服氨苄西林和阿莫西林的患者中，可发生腹泻的比例分别高达20%和5%。儿童的发病率可能增加到40%。其他影响，如恶心、呕吐和上腹不适也可能发生。在静脉注射青霉素的患者中也有腹泻的报道(约3%)。
抗生素相关性假膜性结肠炎艰难梭状芽胞杆菌，可能发生在青霉素治疗期间或治疗后立即，由于正常肠道菌群的变化，广谱覆盖和这种生物的过度生长。而艰难梭状芽胞杆菌对氨苄西林和阿莫西林“敏感”，它产生孢子形式，并存活下来。在腹泻的情况下艰难梭状芽胞杆菌根据病情的严重程度，应考虑使用甲硝唑或口服万古霉素进行适当治疗。
皮肤效果
任何青霉素的使用都可能产生皮疹。患者在服用氨苄西林或阿莫西林(5-10%)时发生皮疹的可能性是其他青霉素(2%)的两倍多(138)．氨苄西林皮疹为黄斑丘疹，通常是自限性的。患有传染性单核细胞增多症、巨细胞病毒感染、慢性淋巴细胞白血病或同时服用别嘌呤醇的患者发生此类皮疹的风险增加。
血液的影响
服用任何青霉素均可发生中性粒细胞减少症，估计发生率为3-8%。危险因素包括长时间高剂量(> ~ 10天)(166，176)及肝脏损害(212)．其机制可能是由于免疫复合物沉积在中性细胞膜上(198)．如果延长治疗疗程，应监测患者的这种不良反应。
抑制血小板聚集可发生由于腺苷二磷酸反应的改变，特别是与替卡西林和卡苄西林。可能导致出血时间延长，并伴有实际出血(2 gydF4y2Ba，4 gydF4y2Ba，82，226)．血小板减少症和/或氮血症患者的风险似乎增加。在156名接受替卡西林(73%)、哌拉西林(43%)、美洛西林(25%)或头孢噻肟(17%)的患者中，出血次数增加。虽然一些患者正在接受化疗，这可能会打乱结果，但在这些患者被从分析中剔除后，这一趋势仍然存在。服用替卡西林、哌拉西林和美洛西林的患者分别有34%、17%和2%发生出血(82)．停药后这种作用通常会逆转。
中枢神经系统的影响
青霉素G的剂量和由此产生的血清浓度的增加与脑病有关，特别是在有严重肾损害的患者(30.)．脑脊液中青霉素浓度升高也可引起癫痫发作(208)．易感因素包括肾损害、癫痫发作史、脑膜炎或脑室内使用抗生素(15)．如果出现神经症状，应减少或停止青霉素的剂量。如果出现癫痫发作，苯二氮卓类药物可能是有效的治疗方法。
代谢的影响
低钾血症已报告与青霉素(39)，可能是由于对肾小管的影响和随之而来的钾流失。这种效应在羧基青霉素中更为常见。使用青霉素G钾可导致高钾血症，并有死亡报告(240)．由于羧基青霉素配方中钠含量增加，也可能发生高钠血症。有肾损害的患者应监测潜在的电解质紊乱。
肝脏的影响
转氨酶会出现短暂的升高。肝炎或胆汁淤积可发生在大剂量的莫西林，停药后通常是可逆的(38)．
血栓性静脉炎
静脉注射青霉素G、nafcillin、oxacillin和甲氧西林可引起血栓性静脉炎。nafcillin外渗可引起组织坏死。如果发生外渗，透明质酸酶可作为损伤部位的局部解毒剂。
Jarisch-Herxheimer反应
这种反应发生在因螺旋体感染(通常是梅毒，但也可能包括钩端螺旋体病、莱姆病和其他疾病)而使用青霉素(通常是青霉素G)治疗的患者，是受感染有机体(268)．在梅毒患者中，原发性梅毒的发病率为50%，继发性梅毒的发病率上升到75%。反应通常在开始梅毒治疗的2小时内开始，包括发烧、发冷、出汗、心动过速、换气过度、潮红和肌痛。持续时间约为1天，可服用阿司匹林或强的松(238)．
杂项
当普鲁卡因青霉素G肌注使用时，<1%的患者会经历普鲁卡因反应，包括头晕、听觉、视觉和/或味觉障碍、神经肌肉抽搐和对即将到来的死亡的恐惧。这种反应与480万单位的剂量有关，通常持续10分钟(99)．
药物的相互作用
与其他药物(如一些喹诺酮类和蛋白酶抑制剂)相比，青霉素与药物的相互作用相对较少。下面列出了一些值得注意的互动。
氨基糖甙类
青霉素对氨基糖苷类的失活已有文献记载在体外（184，193)，如果青霉素和氨基糖苷混合在同一个输液液中，并让其静置30分钟或更长时间，就会产生特别大的问题。在临床上，这种相互作用可能发生在有严重肾损害的患者中，药物消除和血清浓度延长，增加了药物相互接触的时间(28，79，103)．看来阿米卡星是最稳定的氨基糖苷类青霉素诱导的失活(120)，因此这种氨基糖苷可能是需要青霉素和氨基糖苷联合治疗的终末期肾病患者的首选。
丙磺舒
丙维甲酸竞争性地抑制了肾小管青霉素的分泌，因此增加了血清中青霉素的浓度(91，252)．对哌拉西林的研究表明，双胍使峰值浓度增加30%，并使分布体积减少20% (232)．这种相互作用已用于临床接受普鲁卡因青霉素G治疗淋病的患者，以增加青霉素的血清浓度。
美洛西林和唑西林
与美洛西林同时使用时，唑西林清除率降低38% (121)，因此建议在接受联合治疗的严重肾损伤患者中减少50%的oxacillin剂量。
青霉素VK和新霉素
与新霉素同时使用时，青霉素VK的吸收减少近50%。49)．应避免同时使用这些药物。
临床适应症
青霉素用于许多不同适应症的治疗。
骨骼和关节感染
引起传染性关节炎最常见的病原体是金黄色葡萄球菌．其他致病微生物包括淋病奈瑟氏菌、链球菌和革兰氏阴性杆菌。建议经验性治疗应基于滑膜液革兰氏染色结果、患者年龄和性活动(213，214)．一种耐青霉素酶的青霉素。萘夫西林2g IV q6h)可用于治疗a葡萄球菌的关节炎，如果淋病奈瑟氏菌被怀疑,头孢曲松钠或建议使用其他第三代头孢菌素。链球菌性关节炎对青霉素酶耐药的青霉素反应不佳，因此青霉素G (2mu IV q4h)或克林霉素应使用(213，214)．治疗时间从1-4周不等，持续时间较长葡萄球菌的疾病。
骨髓炎可能是由许多不同的有机体引起的，包括金黄色葡萄球菌(最常见的)，革兰氏阴性棒，A组链球菌，铜绿假单胞菌和厌氧菌(尤其是直接延伸性骨髓炎)。青霉素被推荐作为几种类型骨髓炎的首选治疗方法，包括青霉素G (4 mu q6h)penicillin-sensitive金黄色葡萄球菌， nafcillin或oxacillin (2g q6h)抗金黄色葡萄球菌、青霉素G (4 mu q6h)治疗链球菌感染(137)．治疗时间应为4-6周。的孩子葡萄球菌的口服抗生素已成功治疗骨髓炎，可改为口服治疗双氯青霉素或头孢氨苄)在静脉治疗两周后呈阳性反应(230)．为葡萄球菌的骨髓炎、利福平可与青霉素合用，以增强抗菌反应(171)．
中枢神经系统感染
急性细菌性脑膜炎是由许多不同的有机体引起的，通常取决于病人的年龄。在年轻人和儿童中，脑膜炎奈瑟氏菌是一种常见的病原体，静脉注射青霉素G是首选药物。然而，在某些地区也报道了降低的敏感性(mic为0.1-1.0µg/mL) (119，243，263)，但青霉素G对这些生物可能仍有效(119)．
引起脑膜炎的另一种常见病原体是链球菌引起的肺炎．传统上，静脉注射青霉素G或氨苄青霉素是青霉素敏感菌株的首选药物。具有中间抗性的菌株(MIC 0.1-1.0µg/mL)和高耐药性(MIC1.0µg/mL)越来越普遍，使用青霉素g达到的脑脊液水平可能不会超过这些微生物的MIC或MBC (187)．在其他身体感染部位，可通过增加青霉素剂量克服对肺炎球菌的青霉素耐药性，但在脑膜炎，可能导致潜在的神经毒性。经验,万古霉素加上一个头孢菌素建议作为革兰氏阳性球菌脑膜炎或肺炎球菌脑膜炎的治疗，直至确定对青霉素G的敏感性(187)．
流感嗜血杆菌大约32%的急性脑膜炎病例产生-内酰胺酶，其中-内酰胺酶是致病菌(253)．因此，青霉素在这些感染中的效用是有限的，其他替代品，如第三代头孢菌素，应选择经验治疗。如果-内酰胺酶阴性，治疗可改为氨苄青霉素．
可引起脑膜炎的其他病原体，青霉素G或氨苄青霉素是药物的选择包括单核细胞增多性李斯特氏菌而且链球菌agalactiae．在治疗李斯特菌脑膜炎时，庆大霉素经常与氨苄青霉素合用是因为在体外协同作用，虽然在人类中还没有充分的证据证明这一点(194)．
脑脓肿可能是由链球菌、微嗜氧链球菌(链球菌milleri)，或厌氧菌，例如拟杆菌sp，以及其他生物。大剂量青霉素G (4mu IV q4h)与甲硝唑合用，常经经验治疗(61，262)至少4-6周。青霉素G渗入脑脓肿液是可以接受的，但由于脓肿中存在的酶，青霉素G可能发生降解(60，265)．
心内膜炎
心内膜炎是心脏心内膜表面的严重感染。引起心内膜炎最常见的微生物包括草绿色链球菌，肠球菌,葡萄球菌静脉注射青霉素G是治疗绿球菌和链球菌的首选药物链球菌宝心内膜炎。几种方案可用于MIC为0.1µg/mL的微生物的治疗，包括4周疗程的青霉素g 10-20 mu/day连续或分6次剂量(122，148)或4周疗程的青霉素G加2周疗程的氨基糖苷(链霉素或庆大霉素)．以上剂量的青霉素G加氨基糖苷的两周疗程也可以使用。有数据显示，在无并发症的病例中，使用PPG 1.2mu IM q6h联合链霉素治疗两周成功(259，260)．在微生物mic在0.1 μ g/mL到0.5 μ g/mL之间的患者，或有营养缺陷链球菌的患者，建议将4周高剂量的青霉素g与2周疗程的氨基糖苷结合使用(26)，因为动物模型表明，该组合在减少营养缺乏的链球菌菌落数量方面优于单独使用青霉素(107)．
肠球菌感染应该总是用青霉素和抗生素的联合治疗氨基糖苷类，因为单独使用任何一种药剂都不能杀菌，而两者的结合是协同作用的(158，250)．推荐的治疗方案是静脉注射青霉素G (20-30 μ G /d连续或分6次)或氨苄西林(12g/d连续或分6次)+庆大霉素或链霉素4-6周(26)．
适当地对待葡萄球菌的心内膜炎时，必须确定是否涉及假体材料，以及生物体是否对甲氧西林敏感。如果甲氧西林耐药，应使用万古霉素与利福平和庆大霉素。对于那些患有甲氧西林敏感葡萄球菌在没有假体材料存在的情况下，可以使用抗葡萄球菌青霉素(静脉注射nafcillin或oxacillin)。剂量为每4小时1.5-2g，持续4-6周。在治疗的前3-5天可以加入庆大霉素。
如果涉及假体材料，致病有机体更有可能是coagulase-negative葡萄球菌(通常耐甲氧西林)。治疗时间较长(6周)，方案的前2周使用庆大霉素，整个疗程使用利福平300mg / 8h口服。甲氧西林敏感者，可使用纳夫西林或唑西林;如果甲氧西林耐药，必须使用万古霉素(26)．
青霉素常用于感染性心内膜炎的预防某些接受牙科手术/手术，或轻微胃肠或泌尿生殖系统手术的高危患者(如假体瓣膜就位或先天性心脏异常)。这种预防被认为可以治疗在这些过程中发生的可能引起心内膜炎的菌血症。虽然没有前瞻性研究证明这种预防的有效性，口服阿莫西林传统上建议在手术前1小时服用3.0 g, 6小时后服用1.5g (72)．2.0 g剂量在正常志愿者研究中显示足够的血清浓度，并可减少胃肠道不良反应(55)，因此最近的建议包括初始剂量2.0 g，无后续抗生素剂量(54)．对青霉素过敏的患者，克林霉素，cefadroxil,或阿奇霉素可被替换。
腹腔感染
腹部感染常由混合菌群引起，包括厌氧菌和兼性需氧菌。拟杆菌fragilis必须充分覆盖经验和典型的青霉素耐药，除了β -内酰胺/ β -内酰胺酶抑制剂组合。建议轻度至中度社区获得性感染联合使用-内酰胺/ -内酰胺酶抑制剂或具有抗感染活性的头孢菌素脆弱拟杆菌被利用。Imipenem单一疗法或联合疗法aztreonam，灭滴灵，氨基糖苷可用于严重感染(33)．
产科和妇科感染
青霉素已被研究用于妇女预防膜过早破裂的感染并发症。患者每4小时静脉注射青霉素G 1亩，口服青霉素VK作为随访或安慰剂。接受青霉素治疗的患者感染发生率明显减少(78)．
青霉素和氨苄青霉素也被研究用来预防B组链球菌感染在分娩时给予产道定殖的母亲的婴儿。2g输注后5分钟内，氨苄西林在羊水中达到杀菌浓度(29)．一项荟萃分析表明，这种预防似乎有好处，但治疗的适当时机和确定阴道定植的方法尚不清楚(3 gydF4y2Ba)．口服氨苄西林(每8小时1000mg，持续7天)也有阳性结果(163)．对于在妊娠第35至36周感染B组链球菌的妇女，美国疾病控制与预防中心建议分娩时使用抗生素，首选药物为青霉素G，剂量为500万单位IV，然后每4小时使用250万单位直到分娩(9)．
产后子宫内膜炎，常由厌氧生物除非致病菌被感染，否则氨苄西林或美洛西林可有效治疗脆弱拟杆菌．在一项针对这些药物的前瞻性研究中，有效率为80-90% (217)．
呼吸道感染
咽炎通常是由酿脓链球菌并应治疗以防止风湿热等并发症鼻窦炎和中耳炎（101)．青霉素是首选的治疗方法，因为它具有成本效益，具有狭窄的活性谱，而且耐药性目前不是一个普遍的问题(56)．成人可口服青霉素VK 250-500mg，每天4次，连续10天，或500mg，每天2次。青霉素一天一次无效(90)．或者，如果患者的依从性被认为是一个问题，可以使用苄星青霉素(63)．
急性中耳炎是一种中耳感染，常见于儿童，可由多种生物引起，包括肺炎链球菌(40%),流感嗜血杆菌(30%)和复活的(10%)。治疗很复杂，因为流感嗜血杆菌而且复活的30-90%的时间内产生-内酰胺酶，通过针吸培养耳液不常进行，因此培养和敏感性报告很少。阿莫西林被认为是治疗这种感染的首选药物，特别是在首次出现中耳炎的儿童中，因为这种药物对可能感染的有机体具有活性，而且这种药物的成本相对较低，因此反应的可能性增加。由于阿莫西林对产生-内酰胺酶的生物体无效，因此应在48-72小时内监测患者的感染症状和体征的改善。如果治疗失败，可采用抗-内酰胺酶产生有机体活性的替代疗法，如联合amoxicillin-clavulanic酸或者应该使用头孢菌素。
引起鼻窦炎肺炎链球菌产生-内酰胺酶流感嗜血杆菌．如有怀疑抗肺炎球菌，阿莫西林的剂量应增加到最大3g/天，以试图克服这种耐药性。流感嗜血杆菌由于-内酰胺酶的产生，对青霉素有很高的耐药性。青霉素的使用应限于青霉素/ -内酰胺酶抑制剂联合使用。
急性加重的治疗慢性支气管炎可以通过阿莫西林/克拉维酸或头孢菌素来完成，因为产生-内酰胺酶的微生物普遍存在。虽然这些疗法比较昂贵，但可能比阿莫西林(65)．
肺炎可分为社区获得性肺炎(CAP)和医院性肺炎。社区获得性肺炎的经验治疗通常涵盖最可能的有机体，包括链球菌引起的肺炎，嗜血杆菌流感嗜血杆菌、非典型肺炎(肺炎支原体而且嗜肺性军团菌) （17)．最近的CAP经验性口服治疗指南中包含的青霉素包括大剂量阿莫西林(1g po q8h)或阿莫西林/克拉维酸875 mg po每日两次(256，169)．其他选择包括头孢呋辛或cefpodoxime，或大环内酯物或强力霉素)治疗单纯肺炎。一些数据表明阿奇霉素在临床和放射学上比静脉注射青霉素G对疑似肺炎球菌社区获得性肺炎更有效(34)可能是由于其对非典型病原体的活性，但对肺炎球菌菌血症患者的最佳治疗方法尚不清楚。住院病人的第二代或第三代头孢菌素或-内酰胺/ -内酰胺酶抑制剂组合是推荐的药物(16，17，36，169)．
有肺炎球菌肺炎记录的患者需要住院治疗，静脉注射青霉素G可使用7-14天(35)．院内肺炎常由革兰氏阴性杆菌引起，在某些情况下可使用广谱青霉素加氨基糖苷治疗。不同机构之间的耐药模式可能不同，因此治疗策略应因人而异。
性传播疾病
淋病奈瑟氏菌它是引起淋病的病原菌，曾一度普遍对青霉素敏感。现在，产生青霉素酶的淋球菌在全世界普遍存在(207)．由于难以确定易感性，而且需要一种快速有效的治疗方法，头孢曲松，头孢克肟，或口头喹诺酮现在是推荐的治疗方法。
青霉素G被认为是治疗梅毒的首选药物，由梅毒螺旋体．在原发性或继发性的患者中梅毒BPG 2.4 mu IM q周持续2-3周是一种有效的治疗方式。另一种选择是口服阿莫西林3g联合丙苯南德1g，持续14天(161)．第三期梅毒或神经梅毒患者艾滋病毒感染者，青霉素G 2-4 mu IV q4h，连用10天。青霉素对…最有效t .螺旋体如果血清浓度为> 0.03µg/mL，持续至少7天(114)．如果血清浓度在18-24小时内低于MIC，螺旋体就会再生(74)．有人担心BPG在脑脊液中不能达到足够的浓度来根除t .螺旋体，因此中枢神经系统不会得到适当的治疗(144，239)．然而，在免疫功能正常的患者中，可能是在疾病过程早期密螺旋体负担较低，使用BPG治疗可能就足够了(114，271)．然而，一些临床医生可能希望使用更积极的疗法。HIV感染和早期梅毒患者可能治疗失败并发神经梅毒(96)因此，这些患者应该被当作神经梅毒患者来治疗，特别是在HIV感染的后期。在神经梅毒患者中，可能发生大剂量青霉素的失效(96)．
先天性梅毒患儿可以用静脉注射青霉素G或PPG治疗。然而，数据表明静脉注射青霉素G获得的脑脊液浓度显著高于PPG(12)，因此静脉注射青霉素G可能是首选。
皮肤和软组织感染
青霉素常用于治疗皮肤而且软组织感染．脓疱疮通常是由两者引起的A组链球菌或金黄色葡萄球菌偶尔会导致急性肾小球肾炎。BPG(成人1.2亩)、青霉素VK或阿莫西林都曾用于治疗，但如果病原菌是金黄色葡萄球菌（62)．使用耐青霉素酶口服青霉素(例如双氯西林)是一种有效的替代方法(27)．大疱性脓疱，通常由金黄色葡萄球菌，可口服耐青霉素酶青霉素治疗。葡萄球菌烫伤皮肤综合征应静脉注射耐青霉素酶青霉素治疗。
丹毒，通常由A组链球菌，是一种体表蜂窝织炎，口服青霉素VK (250-500mg q6h)可成功治疗(27)．如果感染较严重，可静脉注射青霉素G。蜂窝织炎是更广泛的感染，这可能是由于多种不同的链球菌金黄色葡萄球菌．耐青霉素酶青霉素应根据感染的严重程度，经验地使用，或口服或静脉注射。
较严重的皮肤感染，包括坏死性筋膜炎，可由甲类链球菌(链球菌坏疽)，以及其他生物，如厌氧菌和革兰氏阴性菌。在链球菌引起的皮肤感染中，青霉素G的积极治疗已被使用，但仍与发病率和死亡率有关(27)．据认为，在这些感染中看到的高生物接种量表明不积极复制的生物数量增加，青霉素对它们的效果较差(224)．有实验数据表明青霉素与克林霉素合用可能更有效，因为克林霉素的作用机制与细胞周期无关(223，224)．
气性坏疽是手术或创伤性伤口的并发症，可导致剧烈疼痛、皮肤变色和水肿。perfringens梭状芽胞杆菌和其他梭状芽胞杆菌是常见的致病生物。而外科清创术是治疗的基石，抗生素治疗是必不可少的。药物选用青霉素G，每日静脉注射10-24亩，分剂量(57)．降低易感性perfringens梭状芽胞杆菌已经被看到了在体外然而(151)，一些动物模型研究表明，与接受其他抗生素的动物相比，服用青霉素的动物效果更差灭滴灵或克林霉素(222)．这些发现的临床意义尚不清楚，但一些临床医生正在使用青霉素G和另一种药物的组合来治疗这种严重感染。
自然发生的皮肤炭疽，由炭疽杆菌孢子可发生在接触羊毛的病人身上(128)．静脉注射青霉素G (1MU q 4-6小时)已被证实可有效地导致先前阳性水泡液培养阴性(196)，被认为是治疗的首选。
口服青霉素VK常用于被动物咬伤的患者，特别是被猫咬伤的患者。在这种叮咬后通常需要使用抗菌药物预防，因为感染率很高，通常是由巴斯德菌multocida（143)．青霉素VK对这种生物的覆盖范围很好，每6小时250-500毫克的剂量经常被使用，持续10天。猫或狗的口腔菌群还包括金黄色葡萄球菌和厌氧菌;因此，一些临床医生可能会选择阿莫西林/克拉维酸，以充分覆盖其他可能的生物体。人类口腔菌群包括金黄色葡萄球菌，Eikenella corrodens因此，这些咬伤应使用阿莫西林/克拉维酸治疗。
其他创伤性伤口可能也需要抗菌药物预防。在一项对599名手或脚外伤患者的研究中，将青霉素G注射与6天口服青霉素VK或不治疗进行比较。接受静脉注射青霉素G的患者发生感染的可能性明显低于未接受治疗的患者，而接受口服治疗的患者有更多的胃肠道不适。单剂量的青霉素G可能是一种有效的预防方法(146)．
尿路感染
急性肾盂肾炎的治疗取决于尿革兰氏染色和培养结果。阿莫西林可用于治疗肠球菌的感染，但头孢菌素可能是更好的选择覆盖葡萄球菌(如。葡萄球菌saprophyticus)．在过去，氨苄青霉素阿莫西林是治疗的首选药物大肠杆菌然而，据报道，25-35%的分离株现在具有耐药性(112)．如果需要使用青霉素化合物，可使用β -内酰胺/ β -内酰胺酶抑制剂组合(口服或静脉注射)。
下尿路感染可以单剂量治疗，阿莫西林3g是一种已使用的方案(173)，但由于耐药性增加，其他药物可能更可取。一些专家建议单剂量或3天疗程的-内酰胺不如其他药物，如功效早期和晚期随访(215)．
炭疽热源自生物恐怖主义
青霉素G可作为治疗的辅助治疗吸入的，胃肠道或口咽炭疽由于生物恐怖主义而产生的，但不应用作唯一的制剂(115)．2001年底因蓄意炭疽感染而爆发的一次疫情的数据表明炭疽杆菌是构成型和诱导型-内酰胺酶和非-内酰胺酶稳定型青霉素的生产者，且不太可能具有临床疗效(46)．青霉素G继续用于自然发生的感染(10)．阿莫西林也可作为皮肤炭疽热治疗后完成治疗的一种选择环丙沙星或强力霉素在临床改善记录后(115)．
阿莫西林可用于炭疽暴露后预防60天疗程，剂量为500毫克，每日三次氟喹诺酮类或服用多西环素14-21天，如有使用这些药物的禁忌，例如儿童和孕妇(47)．
杂项
对于患有镰状细胞病的婴幼儿，推荐口服青霉素VK作为预防肺炎球菌感染每天两次，剂量125mg，在孩子4个月大之前开始。患有功能性或解剖性脾萎的儿童也建议口服青霉素VK (7)．
雅司病，由梅毒螺旋体,亚种pertenue影响热带或亚热带地区的人，特征是皮肤和骨骼损害。治疗选择是对10岁或10岁以上的人使用单剂量BPG 1.2亩，对更小的儿童使用60万u。其他密螺旋体疾病包括品他病梅毒表现为难看的皮肤损伤，以及地方病梅毒(bejel)，它会导致皮肤和骨骼损伤，不会通过性接触传播。单剂量BPG 1.2MU对这两种疾病均有效(51)．
钩端螺旋体病，由螺旋体引起，由动物传播钩端螺旋体interrogans可表现为自限性(无黄疸)或更严重的多器官功能障碍(黄疸)。轻度疾病可口服氨苄西林(500-750mg q6h)、阿莫西林(500mg q6h)或多西环素(81)．在中重度疾病中，静脉注射青霉素G (1.5mu q6h)可改善症状，缩短住院时间(251)．在预防方面，建议使用强力霉素，而不是青霉素(81)．
莱姆病，是由包柔氏螺旋体burgdorferi，服用阿莫西林500毫克qid或多西环素(59)．治疗时间一般为10天。本地化)感染和20-30天传播疾病(如关节炎)。对于客观神经异常或高度房室性心脏传导阻滞的患者，可使用青霉素G (5 mu qid)、头孢曲松或头孢噻肟静脉治疗(58，183，221)．研究了神经螺旋体病患者每6小时静脉注射青霉素G 3g的剂量，发现给药后2-3小时脑脊液中青霉素G 3g的浓度达到0.5µG /mL。这个浓度被确定为足够治疗神经螺旋体病(123)．
坏死性肠炎是由perfringens梭状芽胞杆菌C型，表现为剧烈腹痛和血便。这种感染可引起小肠透壁坏死，可能需要手术治疗。青霉素G是首选药物，其他抗生素包括灭滴灵，克林霉素,或氯霉素．
放线菌病可表现为口腔-颈面区、胸部或腹部疾病。放线菌物种是致病生物，尤其如此放线菌israelii．重要的是，由于抗微生物药物渗透到疤痕区域的能力下降，要用高剂量长期治疗这种感染。大多数放线菌病感染的治疗选择是每日静脉注射18-24亩青霉素，持续2-6周，随后口服青霉素VK或阿莫西林6-12个月。在体外磁化率的放线菌对苯唑西林和双氯西林较差;因此应避免使用这些药物(134)．
总结
青霉素是抗菌药物治疗的重要药物，具有较强的疗效和相对有限的毒性。虽然青霉素仍然是许多感染的首选药物，但某些生物体的耐药性正在增加;因此，它们在治疗某些感染方面的效用可能会改变。
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表
图1。青霉素的结构。
表1。青霉素类的分类
| 类和化合物 | 贸易名称1克ydF4y2Ba | 可用性 |
|---|---|---|
| 天然青霉素 | ||
| 青霉素G钾 | Pfizerpen | 非肠道:5、20亩小瓶 |
| phenoxymethyl青霉素 | 各种各样的泛型 | 片剂:250、500毫克 |
| 溶液:125mg/ 5ml, 250mg/ 5ml | ||
| 青霉素G普鲁卡因 | Wycillin | 非肠道:60万u/mL |
| 青霉素G苄星 | 比西林L-A，永久素 | 非肠道:300000 u/mL, 600000 u/mL |
| 盘尼西林G普鲁卡因/盘尼西林G苄星组合 | Bicillin c - r | 非文字:150000 u/ 150000 u/mL, 150000 / 450000 u/mL, 300000 / 30000 u/mL |
| Penicillinase-Resistant青霉素 | ||
| 甲氧西林 | Staphcillin | 不再可用 |
| 萘夫西林 | 各种各样的泛型 | 非肠道注射:20mg /mL小瓶 |
| 新青二 | Bactocill | 胶囊:250、500毫克 |
| 解决方案:250毫克/ 5毫升 | ||
| 肠外:500mg, 1, 2, 4克小瓶 | ||
| 邻氯青霉素 | 各种各样的泛型 | 胶囊:250、500毫克 |
| 溶液:125mg/ 5ml | ||
| 双氯青霉素 | Dynapen | 胶囊:250、500毫克 |
| 悬浮液:62.5 mg/5 mL | ||
| Aminopenicillins | ||
| 氨苄青霉素 | Principen | 胶囊:250,500毫克 |
| 悬浮液:125毫克/5毫升，250毫克/5毫升 | ||
| 肠外:125,250,500毫克，1,2克小瓶 | ||
| 阿莫西林 | 阿莫西林,Trimox | 胶囊:250,500毫克 |
| 咀嚼片:125、250、400毫克 | ||
| 薄膜包衣片:500,875毫克 | ||
| 悬浮液:50mg/mL, 125mg / 5ml, 200mg / 5ml, 250mg / 5ml, 400mg / 5ml | ||
| 巴卡西林 | Spectrobid | 不再可用 |
| Carboxypenicillins | ||
| 羧苄青霉素 | Geocillin | 片剂:382毫克 |
| 羟基噻吩青霉素 | Ticar | 非肠道:1、3、6克小瓶 |
| 脲嘧啶青霉素和哌嗪青霉素 | ||
| 苯咪唑青霉素 | Azlin | 美国市场已不再供应 |
| 美洛西林 | Mezlin | 美国市场已不再供应 |
| 哌拉西林 | Pipracil | 非肠道:2,3,4g瓶 |
并不是所有的配方都适用于每个品牌
表2。特定生物的最低抑制浓度(MIC50)
| MIC-50(µg / mL) | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 生物 | 青霉素G | 青霉素V | 新青二 | 氨苄青霉素、阿莫西林 | 羟基噻吩青霉素 | 美洛西林哌拉西林 |
| 革兰氏阳性需氧菌 | ||||||
| 肠球菌sp。 | 2．0 | 4.0 | > 32 | 0．5 | 64 | 2 gydF4y2Ba |
| 金黄色葡萄球菌 | ||||||
| (不产生青霉素酶) | 0.03 | 0.03 | 0.4 | 0.06 | 1．0 | 0.06 |
| (Penicillinase-producing) | > 32 | > 32 | 1．6 | > 32 | 32 | 32 |
| Staphlyococcus epidermidis | 0.02 | 0.02 | 0.2 | 0.05 | 1．0 | 1．0 |
| 链球菌引起的肺炎 | 0.01 | 0.01 | 0．1 | 0.02 | 0.4 | 0.02 |
| 草绿色链球菌 | 0.01 | 0.01 | 0.2 | 0.05 | 0．5 | ０．２５ |
| 酿脓链球菌 | 0.015 | 0.015 | 0.04 | 0.03 | ０．２５ | 0.125 |
| 单核细胞增多性李斯特氏菌 | ０．２５ | ０．２５ | > 4 | ０．２５ | 4 gydF4y2Ba | 0．5 |
| 革兰氏阴性需氧菌 | ||||||
| 淋病奈瑟氏菌一个 | ０．２５ | 1．0 | 0.06 | 0.03 | 0.015 | |
| 脑膜炎奈瑟氏菌 | 0.03 | 0.06 | 0.06 | 0.03 | 0.03 | |
| 大肠杆菌 | 64 | 128 | 8 | 2 gydF4y2Ba | 4 gydF4y2Ba | 2 gydF4y2Ba |
| 变形杆菌 | 32 | 128 | 4 gydF4y2Ba | 0．5 | 2 gydF4y2Ba | 1克ydF4y2Ba |
| 吲哚+紫檀 | > 500 | > 500 | > 128 | 64 | 4 gydF4y2Ba | 1克ydF4y2Ba |
| 嗜血杆菌influenzaea | 0.4 | 6.3 | 25 | ０．２５ | 0.012 | 0.03 |
| 沙门氏菌sp。 | 8 | 128 | 2 gydF4y2Ba | 1克ydF4y2Ba | 2 gydF4y2Ba | 2 gydF4y2Ba |
| 志贺氏杆菌sp。 | 16 | 64 | 4 gydF4y2Ba | |||
| 粘质沙雷氏菌 | > 128 | > 128 | > 128 | > 500 | 16 | 88 |
| 克雷伯氏菌sp。 | > 128 | > 128 | > 128 | 64 | > 64 | 16 |
| 肠杆菌属sp。 | > 128 | > 128 | > 128 | 128 | 16 | 8 |
| 枸橼酸杆菌属sp。 | > 128 | > 128 | > 128 | 32 | 2 gydF4y2Ba | 2 gydF4y2Ba |
| 不动杆菌sp。 | > 128 | > 128 | > 128 | 16 | 8 | 16 |
| 铜绿假单胞菌 | > 128 | > 128 | > 128 | > 500 | 16 | 8 |
| 厌氧生物 | ||||||
| 消化链球菌属 | 0．1 | > 32 | 0．5 | 0．5 | 0．5 | |
| 梭菌属nucleatum | < 0.1 | > 64 | < 0.1 | 0．5 | < 0.1 | |
| perfringens梭状芽胞杆菌 | 0．5 | > 64 | < 0.1 | 0．5 | 0．5 | |
| 脆弱拟杆菌 | 16 | > 64 | 16 | 16 | 32 | |
一个非-内酰胺酶产生菌株
表3．特定生物的最低抑制浓度(MIC-90)
麦克风- 90µg / mL) |
|||||
|---|---|---|---|---|---|
| 生物 | 青霉素G | 新青二 | AmpicillinAmoxicillin | 羟基噻吩青霉素 | 美洛西林哌拉西林 |
| 革兰氏阳性需氧菌 | |||||
| 肠球菌sp。 | 2．0 | > 100 | 4 gydF4y2Ba | 128 | 4 gydF4y2Ba |
| 金黄色葡萄球菌 | |||||
| (不产生青霉素酶) | 0.03 | 3．1 | 0.125 | 1．0 | 0.06 |
| (Penicillinase-producing) | > 32 | 6.3 | > 32 | 32 | 32 |
| Staphlyococcus epidermidis | 1．0 | 1．0 | |||
| 链球菌引起的肺炎 | 0.03 | 0.8 | 0.02 | 1克ydF4y2Ba | 0.02 |
| 草绿色链球菌 | 8 | ０．２５ | |||
| 酿脓链球菌 | 0.015 | 0.4 | 0.03 | ０．２５ | 0.125 |
| 单核细胞增多性李斯特氏菌 | 0．5 | > 4 | 0．5 | 4 gydF4y2Ba | 0．5 |
| 革兰氏阴性需氧菌 | |||||
| 奈瑟氏菌属gonorrhoeaea | 0．5 | 12.5 | 0.06 | 0.03 | 0.015 |
| 脑膜炎奈瑟氏菌 | 0.06 | 6.3 | ０．２５ | 0.03 | 0.03 |
| 大肠杆菌 | 64 | > 128 | > 256 | > 256 | 256 |
| 变形杆菌 | 32 | > 128 | > 256 | 128 | 16 |
| 吲哚+紫檀 | > 500 | > 128 | > 256 | > 256 | 64 |
| 嗜血杆菌influenzaea | 4 gydF4y2Ba | One hundred. | 0．5 | ０．２５ | 0．5 |
| 沙门氏菌sp。 | 16 | > 128 | > 256 | > 256 | > 256 |
| 志贺氏杆菌sp。 | 32 | ||||
| 粘质沙雷氏菌 | > 128 | > 128 | > 128 | > 256 | 128 |
| 克雷伯氏菌sp。 | > 128 | > 128 | > 128 | 500 | 16 |
| 肠杆菌属sp。 | > 128 | > 128 | > 128 | > 256 | 128 |
| 枸橼酸杆菌属sp。 | > 128 | > 128 | 128 | 256 | 8 |
| 不动杆菌sp。 | > 128 | > 128 | 64 | 64 | 128 |
| 铜绿假单胞菌 | > 128 | > 128 | > 128 | 128 | 32 |
| 厌氧生物 | |||||
| 消化链球菌属 | 1．0 | > 32 | 8．0 | 2．0 | 4.0 |
| 梭菌属nucleatum | 1．0 | > 64 | 16.0 | 0．5 | 0．5 |
| perfringens梭状芽胞杆菌 | 0．5 | > 64 | < 0.1 b | 0．5 | 0．5 |
| 脆弱拟杆菌 | > 64 | > 64 | > 64 | 128 | 128 |
一个非-内酰胺酶产生菌株
b阿莫西林的MIC90是0.5。
表4．在体外所选青霉素的抗生素后作用
| 金黄色葡萄球菌 | 肺炎链球菌 | 粪大肠 | |
|---|---|---|---|
| 青霉素G | 2 - 3.5小时 | 2.5 - -3.5小时 | 2.5 - -3.5小时 |
| 氨苄青霉素 | 2 - 2.5小时 | 2 - 6小时 | 0.5 - -2.5小时 |
| 萘夫西林 | 1.5 - 2小时 | ND | ND |
| 哌拉西林 | £0.5人力资源 | ND | £0.5人力资源 |
无数据
表5．微生物对青霉素类耐药的普遍情况
| 生物 | 患病率 |
|---|---|
| 革兰氏阳性 | |
| 链球菌引起的肺炎a、b | 中等pcn抗性11-28%高pcn抗性11-33% |
| 金黄色葡萄球菌 | PCN耐药>95%，甲氧西林耐药(医院)23-38% |
| 革兰氏阴性 | |
| 流感嗜血杆菌 | 氨苄青霉素1 - 64% |
| 莫拉克斯氏菌属复活 | 高达85% |
| 大肠杆菌 | 氨苄青霉素30 - 50% |
| 淋病奈瑟氏菌 | 1.2 - -38% |
| 脑膜炎奈瑟氏菌 | 高达20% |
| 广谱-内酰胺酶生产者 | |
| 肺炎克雷伯菌 | 高达24% |
| 铜绿假单胞菌 | 哌拉西林5 - 30% |
一个中耐药株的mic为0.12 ~ 1.0µg/mL
高耐药菌株的mic为³2.0µg/mL
b美国数据
表6所示。青霉素类药物动力学性质
| 药物 | 剂量 | 峰值血清浓度。1克ydF4y2Ba | %生物利用度 | 半衰期(小时) | 十亿分之%2 gydF4y2Ba |
|---|---|---|---|---|---|
| 天然青霉素 | |||||
| 青霉素 | 2 g | 20µg / mL | na | 0．5 | 50 - 60 |
| 口服青霉素G3 gydF4y2Ba | 400000 u | 0.3µg / mL | 15－30 | 0．5 | |
| 青霉素VK | 250毫克 | 3µg / mL | 60 | 0．5 | 75 - 85 |
| 普鲁卡因笔G IM | 300000 u | 0.9µg / mL | |||
| 苄星笔G IM | 1.2μ | 0.09µg / mL | |||
| Penicillinase-resistant青霉素 | |||||
| 萘夫西林四世 | 1克 | 20µg / mL | na | 0.5 - -1.0 | 90 |
| 新青二第四 | 500毫克 | 52 - 63µg / mL | na | 0.5 - -0.7 | 94 |
| 新青二口服 | 500毫克 | 5 - 7µg / mL | 30 - 35% | 0.5 - -0.7 | |
| 氯唑西林口服 | 500毫克 | 7.5 -14µg / mL | 50 | 0．5 | 95 |
| 双氯西林口服 | 500毫克 | - 17µg / mL | 37 | 0.8 | 98 |
| Aminopenicillins | |||||
| 氨苄青霉素四世 | 1克 | 40µg / mL | na | 1 - 1.3 | 20. |
| 氨苄西林口服 | 1克 | 3µg / mL | 30 - 50 | 1 - 1.3 | |
| 阿莫西林口服 | 1克 | 7.5µg / mL | 80 | 1 - 1.3 | 20. |
| Extended-spectrum青霉素 | |||||
| 羧苄青霉素四世 | 3 g | 223µg / mL | na | 1．1 | 50 |
| 羧苄青霉素口服 | 1克 | 9µg / mL | 30. | ||
| 羟基噻吩青霉素 | 3.5克 | 210µg / mL | na | 1．2 | 45 |
| 美洛西林 | 3 g | 263µg / mL | na | 0.8 | 16-42 |
| 哌拉西林 | 4 g | 240µg / mL | na | 1．0 | 16 |
1克ydF4y2Ba数据来源于产品包装信息和Donowitz 1988。
2 gydF4y2Ba血浆蛋白结合
3 gydF4y2Ba在美国已经无法在市面上买到
表7所示。成人和儿童青霉素给药指南
| 药物 | 正常成人剂量a、b | 儿童正常剂量c | 肾损害的剂量调整d、e |
|---|---|---|---|
| 天然青霉素 | |||
| 苄青霉素(青霉素G) | 肠球菌性心内膜炎:4-6次口服，q4h | ≤1周和> 2kg: 20,000-50,000 u/kg IV q8h | CrCL 10- 50ml /min:增加给药间隔至q6-8h |
| ≤1周，≤2kg: 20,000-50,000 u/kg IV q12h | |||
| > 1周且≤2kg: 25000 ~ 65000 u/kg | |||
| 链球菌性脑膜炎:2-3亩静脉q4h | > 1周> 2kg: 25,000-65,000 u/kg IV q6h | ||
| 链球菌感染:2mu IV q4-6h | > 1个月和< 12岁，严重感染:40000 - 60000 u/kg IV q4-6h > 12岁:通常的成人剂量 | CrCL < 10 mL/min:增加给药间隔至q12h | |
| 炭疽热(生物恐怖主义环境):4mg IV, q4h | <12年:50,000 u/kg IV q6h | ||
| 12岁:通常的成人剂量 | |||
| 神经梅毒:3-4亩静脉q4h | |||
| 青霉素VK | 链球菌性咽炎:500毫克po bid-tid，持续10天 | 1个月:15-62.5 mg/kg/天Po，分3-6次服用 | 数据很少。如果CrCL < 10 mL/min，调整剂量。 |
| 莱姆病:每天250-500mg，持续10-30天 | 莱姆病和< 9岁:25-50 mg/kgday po分3次剂量，持续10-30天 | ||
| 普鲁卡因青霉素G | 链球菌感染:每天60万-1.2亩，连续10天 | 新生儿:每日IM 5万u/kg | 没有必要 |
| 1个月和< 12年:25000 - 50000 u/kgday IM | |||
| ≥12年:通常的成人剂量 | |||
| 苄星青霉素 | 早期梅毒:2.4 mu IM | <27kg: 30 -600,000 u IM | 没有必要 |
| A组链球菌感染及预防复发性风湿热:1.2亩IM | ≥27公斤:1.2亩IM | ||
| Penicillinase-resistant青霉素 | |||
| 萘夫西林 | 500mg-1g Po q4-6h | 1个月:50-100 mg/kg/天Po，分3-4次服用 | CrCL < 10ml /min:延长给药间隔至q8- 12h |
| 1-2g IV q4-6h | > 1个月:静脉注射数据有限，100-200mg/kg/天，分4-6次 | ||
| 新青二 | 500mg-1g Po q4-6h | 1个月和< 40kg: 50- 100mg /kg/天po或静脉分4次 | CrCL < 10ml /min:使用较低剂量 |
| 1-2g IV q4-6h | ≥40公斤:通常成人剂量 | ||
| 邻氯青霉素 | 250-500mg Po q6h | 1个月和< 20 kg: 50-100 mg/kg/天Po分4次服用 | |
| ≥20公斤:通常成人剂量 | |||
| 双氯青霉素 | 125-250毫克Po q6h | 1个月和< 40公斤:12.5 - 25毫克/公斤/天Po分4次服用 | 没有必要 |
| ≥40公斤:通常成人剂量 | |||
| 葡萄球菌性骨髓炎:50-100 mg/kg/天，分4次服用 | |||
| Aminopenicillins | |||
| 氨苄青霉素 | 250-500mg po q6h -2g IV q4h | ³1个月，< 40 kg: 50-200 mg/kg天静脉，4-6次分次服用 | CrCL 10- 50ml /min:延长给药间隔至q6 -12h |
| < 1周:25mg /kg IV/IM q 8-12h | |||
| ³1周和< 1个月:25mg /kg静脉/IM q6-8h | |||
| > 40公斤:通常成人剂量 | CrCL < 10 mL/min:延长给药间隔至q8-16h | ||
| 阿莫西林 | 500mg Po q12h或250-500mg Po q8h或875mg Po q12h | 1个月，< 20 kg: 20-40 mg/kg/天，分3次服用 | CrCL 10- 50ml /min:考虑延长给药间隔至q12h。 |
| > 20公斤:通常成人剂量 | CrCL < 10 mL/min:延长给药间隔至q12-24h。 | ||
| Extended-spectrum青霉素 | |||
| 羧苄青霉素 | 382-764毫克Po qid | 没有数据 | 没有数据 |
| 羟基噻吩青霉素 | 3g IV q4h | 1个月，小于40公斤:100-300毫克/公斤/天，分4-6次服用 | CrCL 30- 60ml /min: 2g q4h |
| CrCL 10- 30ml /min: 2g q8h | |||
| CrCL < 10 mL/min: 2g q12h | |||
| ≥40公斤:通常成人剂量 | 高清后补充:3g | ||
| 美洛西林 | IV q4-6h | < 1周:75 mg/kg q12h | CrCL 10- 50ml /min: 1.5-3g q6-8h |
| ≥1周< 1个月:75 mg/kg q6-8小时 | |||
| ≥1个月< 12岁:50-75 mg/kg q4h | CrCL < 10 mL/min: 1.5-2g q8h | ||
| ≥12年:通常的成人剂量 | 高清后补充:3-4g | ||
| 哌拉西林 | IV q4-6h | 1个月-12岁:50mg /kg q4h | CrCL 20- 40ml /min: 3-4g q8h |
| CrCL < 20 mL/min: 3-4g q12h | |||
| HD后补充:1g | |||
一个肌肉内的
b百万单位
c这些剂量是可接受的剂量范围。通常剂量的较低范围用于轻度感染，较高范围用于严重感染(如脑膜炎、心内膜炎)。在某些情况下，可能使用比建议剂量更高的剂量。当具体药物的剂量和处方信息应咨询更多信息时，应使用临床判断。
d在决定肾损害患者的剂量调整时，应利用临床判断，考虑肾损害的严重程度、感染部位、预期治疗时间、生物分离等。
e数据采用McEvoy 2003 AHFS药品信息和产品包装说明书进行汇编
血液透析
表8所示。所选青霉素的典型治疗方案的大致费用1克ydF4y2Ba
| 药物 | 给药方案 | 成本1克ydF4y2Ba |
|---|---|---|
| 口服制剂 | ||
| 氨苄青霉素 | Po q6h x 10d 500mg | 5.00美元 |
| 青霉素VK | Po q8h x 10d 500mg | 4.00美元 |
| 阿莫西林 | Po q8h x 10d 500mg | 5.00美元 |
| 长效制剂 | ||
| 普鲁卡因青霉素G | 1.2 mu IM x1 | 5.00美元 |
| 苄星青霉素 | 2.4mu IM x1 | 15.00美元 |
| 静脉注射制剂 | ||
| 氨苄青霉素 | 2g IV q4h x 10d | 57.00美元 |
| 青霉素G钾 | 2亩IV q4h x 10d | 21.00美元 |
| 青霉素G钠 | 2亩IV q4h x 10d | 158.00美元 |
| 新青二 | 静脉注射1g, q6h x 10d | 109.00美元 |
| 羟基噻吩青霉素 | 3g IV q4h x 10d | 375.00美元 |
| 哌拉西林 | 4g IV q6h x 10d | 390.00美元 |
1 =纽约州奥尔巴尼奥尔巴尼医疗中心医院的药品采购费用。
表9所示。持续肾脏替代治疗的给药(唑西林和萘氟西林)
| CVVH(连续静脉血液滤过) | 2g IV q4-6h |
| CVVHD(连续静脉血液透析) | 2g IV q4-6h |
| CVVHDF(连续静脉血液透析滤) | 2g IV q4-6h |
引导医线搜索:
有什么新鲜事
巴德·JD等人。消除青霉素、唑西林或头孢西丁和头孢他林以外β-内酰胺制剂葡萄球菌断点的基本原理．临床感染杂志2014;58:1287-1296
Turner S，等。ndm -1- β-内酰胺酶大军的新成员．2013.